我院徐丽课题组以金属小分子、碳纳米材料用于抗菌药物、荧光探针开发入手，成功研制出若干有潜在实际应用价值的新型药物、荧光探针。近期相关的研究成果以广东药科大学为第一单位和通讯单位，陆续发表在Advanced Functional Materials (IF: 18.5)、Chemical Engineering Journal (IF: 13.3)、Aggregate. (IF: 13.9)、ACS Materials Letters (IF: 9.6)、Sensors and Actuators B: Chemical (IF: 8.0)、European Journal of Medicinal Chemistry (IF: 6.0)和ACS Applied Materials & Interfaces (IF: 8.456)。相关研究成果拓展了金属小分子/碳纳米材料在细菌诊断、治疗和荧光探针等方面的应用。

  细菌和真菌感染对人类健康构成巨大威胁。手性纳米材料，因其独特的手性和纳米特点，在抗菌领域展现出潜力。通过特定手性源合成的手性纳米材料，表面手性官能团能作用于特定的微生物细胞壁或膜结构，表现出高度选择性抗菌，最小化依赖抗生素及降低相关的耐药性风险。手性纳米材料通过包括直接破坏微生物细胞膜的结构完整性、干扰细胞内代谢途径、产生活性氧物种或热量诱导微生物细胞死亡等多种机制发挥抗菌效果。碳点（CDs）是一类近年来因其卓越性能而备受关注的纳米材料。手性碳点拥有手性中心引入了额外的功能，能够以立体特异性的方式与生物分子相互作用。这种手性在生物医学应用中特别有利，其中对映选择性至关重要。该研究团队利用具有抗菌活性的半胱氨酸作为碳源，开发高效抗菌手性碳点（D-和L-CDs）。D-和L-CDs保持了固有的手性结构，能区分革兰氏阳性细菌和真菌以及革兰氏阴性细菌。与L-CDs相比，D-CDs对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌表现出更强的荧光及更优的抗菌效果，展现其强的手性作用，突出了手性在增强抗菌性能中的重要作用。D-CDs作为手性纳米材料在抗菌应用中具有重要的潜能，为传统抗生素提供了一种有希望的替代方案应用于抗感染治疗（图1）。相关研究成果发表于Advanced Functional Materials, 2024, 2402761。我校2020级硕士研究生宋文竹为本文第一作者，徐丽副教授为通讯作者，广东药科大学为第一通讯单位。

图1 手性碳点的制备及其选择性成像、协同抗菌过程示意图

  细菌感染，特别是革兰氏阳性菌（包括大多数的化脓球菌）被认为是威胁人类健康的最严重致病菌，抗生素的滥用导致了多重耐药菌的激增，因此开发能够替代传统抗生素、集诊断与治疗于一体的抗菌剂来对抗细菌感染具有重要的研究意义及应用前景。我们制备了AIE铱（III）环金属光敏剂Ir1-3。Ir1-3特异键合到革兰氏阳性菌外膜的LTA，产生经典的AIE特征。Ir1选择性识别、成像革兰氏阳性菌，引起肉眼可测的颜色改变。Ir1具有最佳的抗菌活性，归因于主配体的单芳族苯环被咪唑并邻菲罗啉配体取代，并且通过其本身固有的抗菌及光动力抗菌双重抗菌机制实现对革兰氏阳性菌杀死。Ir1改变革兰氏阳性细菌的基因表达并成功应用于金黄色葡萄球菌感染的伤口治疗。由于LTA和Ir1之间的相互作用，Ir1实现了选择性识别、成像和协同杀伤革兰氏阳性菌于一体。本研究为新一代金属基AIE抗菌剂的开发，提供一种行之有效的思路。相关论文发表在期刊ACS Materials Letters, 2023, 5, 162-171上，广东药科大学徐丽为文章第一作者，徐丽副教授和王峰教授为通讯作者。广东药科大学是第一通讯单位。

图2 Ir1-3结构及Ir1识别、协同杀伤革兰氏阳性菌的示意图

  病原体微生物感染对人类生命构成严重威胁，抗生素滥用导致细菌耐药性问题。迫切需要开发替代性抗菌剂和策略，以降低耐药性风险。杂原子掺杂是调整碳点（CDs）电子和光学性质的可行方法，以提高其生物成像性能和光介导治疗效率。在此，我们合成了一系列以鸟苷（G）、鸟苷单磷酸（GMP）、鸟苷二磷酸（GDP）和鸟苷三磷酸（GTP）为前体的鸟苷衍生CDs。以鸟苷为原料制备的G-CDs，具有强烈的表面负电荷和合适的尺寸，能够成功区分并染色死亡的微生物细胞（细菌和真菌）。G-CDs具有高氮含量，在体外和体内表现出最高的抗菌活性，这归因于三重协同抗菌作用——内在抗菌机制、细菌光动力和光热灭活作用。我们提出了一种有前景的新方法，使用来自生物系统的天然生物分子作为前体，制备多功能死亡微生物细胞成像和广谱治疗诊断应用的CDs。相关研究成果发表于Chemical Engineering Journal, 2024, 485, 150123。我校2021级硕士研究生农淑丽和2019级硕士研究生王梦茹为本文共同第一作者，徐丽副教授为通讯作者，广东药科大学为第一通讯单位。

图3 基于鸟苷的碳点合成示意图及其在死亡微生物成像和广谱微生物治疗中的应用

  革兰氏阳性菌（G+）引起的感染由于其高发病率和死亡率严重威胁了公共卫生。因此，迫切需要开发一种多功能系统，用于选择性识别、成像和有效根除G+。聚集诱导发光材料在微生物检测和抗菌治疗方面显示出巨大潜力。我们开发了一种具有聚集诱导发光（AIE）特性的多功能钌(II)多吡啶复合物Ru2，用于选择性区分并有效消灭其他细菌中的G+，具有独特的选择性。G+的选择性识别得益于脂酰壁酸（LTA）与Ru2之间的相互作用。Ru2在G+膜上的累积开启了其AIE发光，并允许特定的G+染色。同时，在光照射下，Ru2也对G+具有强大的体外和体内抗菌活性。Ru2是第一个基于钌的AIEgen光敏剂，用于G+检测和治疗的双重应用，并激发了未来有希望的抗菌剂的开发。相关研究成果发表于European Journal Of Medicinal Chemistry, 2023, 251, 115249。我校2020级硕士研究生刘梦灵和宋文竹为本文第一作者，徐丽副教授为通讯作者，广东药科大学为第一通讯单位。

图4 钌AIEgen治疗诊断应用的示意图

(A) Ru1−3的化学结构，以及对G+的选择性染色和双重化学光动力杀灭； (B) 体内抗菌治疗及其机制

  由于老龄化、事故、疾病等多种因素，我国各类骨损伤病例正在逐年增加。骨微损伤是影响骨质量的重要因素。对骨结构进行准确、快速分析，能帮助医护人员迅速评估骨质量和健康水平，进而有效提高骨损疾病的诊疗效率。目前常用的骨组织分析方法包括HE染色、Masson染色、Von Kossa染色、茜素红染色等，这类染色方法需要繁琐的处理步骤（包埋、脱钙、切片等）和需要专业的培训操作，同时染色的效果也受温度、pH、染色时间等因素的影响，整个过程耗时耗力，而且难以保证结果的准确性。荧光分析的方法具有灵敏度高、重复性好、操作方便等优点，在骨分析研究中能快速便捷获得高分辨率的分析结果。然而骨组织是高度聚集的生物样品，传统的骨荧光染料受限于聚集诱导淬灭效应，效率不高。针对此，我们设计了具有聚集诱导发光（AIE）的铱配合物Ir-BP1和Ir-BP2（图5A），用于骨组织的荧光分析。含膦酸根的铱配合物具有高度的水溶性，在溶液态荧光完全被淬灭，当其选择性地与骨基质的主要成分羟基磷灰石结合后，其分子内运动受限，表现出“点亮型”的聚集诱导发射（图5B），产生明亮的红色荧光，可作为一种高选择性的、方便的、荧光/寿命双模态的成像染色剂用于骨组织分析。相关研究成果发表于Aggregate, 2023, 4, e381。我校2021级硕士研究生张贤鹏为本文第一作者，徐丽副教授为通讯作者，广东药科大学为第二通讯单位。

图5 水溶性AIE铱配合物的设计

   上述工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、中山市第二批社会公益与基础研究专项重点项目等多项项目的资助。